A.T.F. (Addiction Treatment Forum) Volume X # 1 Winter 2001

MMT ed Oltre – Ridefinire la dose “adeguata”di metadone

Il primo articolo di questa serie [1] ha mostrato che i primi studi di ricerca di una volta, per stabilire la dose di metadone ritenuta adeguata per il mantenimento si sono raramente avventurati al di sopra della soglia di 100mg/dì, e tali ricerche potrebbero essere più propriamente intitolate come “definire la scienza della sottomedicazione”. In seguito si èvisto che 100mg come “tetto” erano stati determinati in modo assolutamente arbitrario e senza alcuna base scientifica. [2]

Questo articolo presenta ricerche più recenti che rivelano quanto dosi molto maggiori di quelle stabilite in precedenza possano essere necessarie per ridefinire i confini della dose “adeguata” di metadone.

Attitudini contrarie.

Oggi, molti programmi di mantenimento metadonico (MMT) sembrano prescrivere dosi di metadone inadeguate più per questioni filosofiche, morali, o psicologiche, invece che seguire solidi principi medici e farmacologici [3]. Molti medici credono che dosi basse prevengano l'eccesso di effetti e che eventualmente rendano meno avvertibile l'astinenza da oppioidi.

Tali attitudini e pratiche sono contrarie alle recenti evidenze scientifiche che suggeriscono che anche le dosi comprese fra 80 e 120 mg, una volta raccomandate da alcune linee guida, possono essere inadeguate per la maggior parte dei pazienti.

Le complessità del metadone

Sebbene il concetto di MMT sia ben definito, il metadone in sé è un farmaco complesso più di quanto si possa credere. La formulazione generalmente utilizzata nei programmi di mantenimento è una miscela di due forme chimiche, chiamate “enanziomeri”. Una sola di queste forme, la “D. Metadone” (quella destrogira), circa la metà della miscela, è attiva sui recettori mµ per gli oppioidi nel cervello [6,7], che sono i siti dove il metadone esercita la sua azione di prevenzione dell'astinenza, e di riduzione dell'appetizione compulsiva verso la droga. Inoltre, il metadone viene metabolizzato o “digerito” nel fegato, e prima ancora di raggiungere il fegato il farmaco è parzialmente assorbito nell'intestino, per cui solo una parte relativamente piccola di una data dose finisce per circolare liberamente nel sangue per giungere al cervello [6].

I livelli di metadone che circolano effettivamente nel sangue dovrebbero essere sufficienti per mantenere la “normalità” per un periodo di oltre 24 ore, senza che il paziente si senta “drogato”o euforico, o che sperimenti sintomi di astinenza [8]. E' importante notare che i livelli plasmatici del metadone e la sua quota di eliminazione dall'organismo può essere influenzata da numerosi fattori, come lo scarso assorbimento nell'intestino, variazioni dell'acidità delle urine, abuso continuato di droghe, particolari diete, condizioni fisiche, gravidanza, farmaci o rimedi di erboristeria, ed anche vitamine [6].

Anche fattori genetici fra individui possono determinare differenze di come il metadone viene assimilato [9]. Nuove ricerche,infatti, suggeriscono che possano esserci diversità di carattere genetico che influenzano il modo in cui il cervello di un individuo risponde all'azione del metadone[10,11].

Come risultato di queste molte influenze, in pazienti ai quali è stata somministrata la stessa dose, possono esserci enormi differenze fra le concentrazioni attive di farmaco che raggiungono i loro sistemi cerebrali [7,9]. Il che aiuta a spiegare i molti casi dei cosiddetti “metabolizzatori veloci” che ripetutamente si lamentano che il metadone assunto “non li copre”.

Nella maggior parte dei casi, quindi, sarà necessaria una considerevole flessibilità nei dosaggi del metadone per stabilizzare i pazienti in programma di mantenimento..

Quanto ne basta?

Il metadone che circola nel sangue può essere misurato attraverso test di laboratorio ed è espresso in nanogrammi per millilitro (ng/ml). Un livello di metadone di 400ng/ml, misurato prima della somministrazione e definito “livello costante”, è stato considerato necessario per molte stabilizzazioni efficaci. Tuttavia, nessuna ricerca clinica ha ancora dimostrato l'esistenza di un tale requisito. Per effettuare questa valutazione e per stabilire la concentrazione di metadone destrogiro che funziona al meglio, Eap e coll. [7] hanno studiato in Svizzera 180 pazienti in MMT. Sono state rilevate le differenza fra responders e non responders .La risposta veniva definita attraverso i test di presenza di oppioidi illeciti nelle urine durante i due mesi dell'osservazione. Eap et al. rilevarono che un livello plasmatici di 400ng/ml, ed in particolare, una concentrazione di 250ng/ml dell'enanziomero destrogiro era la più favorevole per determinare una risposta adeguata al trattamento. Tuttavia, a causa delle differenze individuali di metabolismo, per acquisire i descritti livelli plasmatici adeguati i pazienti richiesero dosi di metadone in un range da 55mg. a 921mg.

Per quanto riguarda i non responders (ad es. quelli con continue urine positive), quasi tutti i pazienti richiesero una dose di molto superiore ai 100 mg per determinare il successo del trattamento. Inoltre, nei pazienti che assumevano altri farmaci in aggiunta al metadone, il range dei livelli plasmatici efficaci era estremamente vasto. C'erano differenze di più di 40 volte fra i livelli ottimali minimo e massimo. Di particolare interesse il fatto che quando il livello plasmatici si avvicinava ai 400 ng/ml, questi pazienti davano risposta positiva al 100%. Cioè, questi pazienti problematici cessarono totalmente il ricorso agli oppioidi illeciti. La ricerca aiuta a spiegare come mai alcuni pazienti di scarso successo, specialmente quelli che assumono altri farmaci per problemi sia fisici che psichiatrici, possano richiedere, e di fatto beneficiare di dosi di metadone relativamente alte.

Alzando il limite

Cosa può costituire una dose di metadone “adeguata” nella pratica clinica quotidiana? Per rispondere a questa domanda Maxwell and Shinderman [12] hanno enucleato un gruppo di 164 pazienti che, nonostante assumessero una dose giornaliera più alta di 100mg mostravano un tasso eccessivamente alto di ricorso agli oppiacei illeciti. Questi pazienti furono assegnati ad un protocollo ad “alte dosi” (AD), ricevettero incrementi di dosaggio clinicamente determinati in una dose media giornaliera di 211mg (range 120-780mg/d). Questo gruppo fu paragonato ad un gruppo di controllo formato da pazienti che ricevevano una dose media giornaliera di 69mg. scelti a caso dalla numerosa popolazione della clinica.

I pazienti nel gruppo AD si differenziarono in due modi significativi dal gruppo di controllo. Prendevano un numero maggiore di farmaci psicotropi, e mostravano un assuefazione più severa, nel senso che usavano quantità maggiori di eroina prima dell'ingresso in programma. Nel gruppo AD le positività urinarie decrebbero dall'87% prima dell'incremento del dosaggio (pre), al 3% dopo (post). Questo in confronto con il decremento del gruppo di controllo dal 55% pre al 36% post. Ed in aggiunta il tasso di ritenzione ad un anno del gruppo AD fu dell'86% rispetto a modesto 35% del gruppo di controllo. (vedi il grafico)

Le dosi più alte di metadone necessarie nel gruppo AD avrebbero potuto essere previste dal più massiccio uso di eroina prima del MMT. Ed anche il loro più intenso uso di psicofarmaci potrebbe avere velocizzato il metabolismo del metadone e ridotto la sua disponibilità a livello plasmatici.

Maxwell and Shinderman finirono col proporre che “l'osservazione medica dei segni e dei sintomi oggettivi (della sindrome astinenziale) costituisce un metodo sensibile, efficace e poco costoso rispetto all'efficacia per la titolazione della dose”. Inoltre gli autori mettono in evidenza che, fino a quando il paziente non mostra segni di sovramedicazione, in un contesto di un programma corretto la ricerca della dose adeguata può condurre a quantità di farmaco piuttosto alte.

Evidenze Internazionali

Recentemente Maremmani et al [13] in Italia hanno riferito di 90 pazienti dipendenti da oppioidi. Circa la metà dei pazienti necessitava di dosi superiori di 110mg, ed un quarto di 160mg e molto di più. Questi pazienti con problemi psichiatrici in aggiunta alla tossicodipendenza abbisognavano di dosi di metadone significativamente più elevate per acquisire la stabilizzazione. Gli autori hanno osservato che per i pazienti con comorbidità psichiatrica la dose efficace tipica doveva essere maggiore di 200mg e a volte superiore ai 400mg. Il ché è importante se si considera che in alcune popolazioni in programma di mantenimento metadonico è stato rilevato che le varie diagnosi psichiatriche concomitanti con la tossicodipendenza da oppioidi raggiungono anche il 90% [14]

Byrne [15] ha relazionato dall'Australia di 56 pazienti che non erano stabilizzati (e che usavano oppioidi illeciti) sebbene ricevessero fino a 150mg di metadone. In quei pazienti i livelli plasmatici di farmaco andavano da 35ng/ml fino a 330ng/ml. L'aumento della dose di metadone fino a 350mg ha esitato in considerevoli miglioramenti, con una riduzione o cessazione dell'uso di eroina e con un rafforzato senso di benessere riferito dai pazienti stessi..

Adelson et al. [16] hanno riferito di 212 pazienti in un programma di MMT recentemente organizzato in Israele. La media delle dosi di metadone raggiunta alla fine dello studio era di 110mg e più di metà dei pazienti assumevano dosi superiori ai 100mg. In questo programma di successo il tasso di ritenzione era del 72.5% combinato con il 71.2% di astinenza dagli oppioidi illegali. Sebbene basata su altre ricerche qui descritte, sembra assai probabile che dosi ancora più alte di metadone avrebbero migliorato anche gli esiti di quel 30% di pazienti che avevano abbandonato il programma o continuato negli abusi.

L'eccezione che diventa la “regola”.

La prospettiva di dover aumentare le dosi è anche suggerita dal fatto che l'ambiente del mercato delle droghe e la stessa popolazione dei tossicodipendenti è cambiata rispetto a quelle dei MMT della prima era. Nel corso degli anni l'eroina da strada è diventata più pura, si trova a prezzi più bassi e, conseguentemente è più potente e più appetibile anche da un punto di vista economico. Una relazione della DEA (Drug Enforcement Agency) ha rilevato come dal 1980 al 1995 il prezzo di 1mg di eroina sia passato da $ 3.90 a $ 1.04, mentre la sua purezza è passata dal 3.6% al 39.7% [17] (vedi gafico).

La maggiore purezza ed il prezzo più basso ha portato ad un suo maggiore utilizzo, dal momento che può essere fumata o inalata evitando la necessità di iniezioni endovena. Gli individui che fumavano o inalavano sono aumentati dalla metà degli assuntori nel 1994 all'82% nel 1996, e questo ha attratto in special modo i principianti [18,19].

Borg et al. [20], ed altri [21] hanno quindi proposto la necessità di incrementare le dosi di metadone in risposta alla crescente purezza dell'eroina ed al suo uso più massiccio che contribuisce ad assuefazioni più severe. E questo è stato ampiamente dimostrato dallo studio di Maxwell and Shinderman qui descritto in precedenza [12].

Riassumendo, fattori ambientali, combinati con comorbidità psichiatriche e differenze di metabolizzazione suggeriscono che attualmente un numero crescente di tossicodipendenti siono interessati da una dipendenza più refrattaria o più complicata, che spesso necessita, durante il programma di mantenimento, di dosi di metadone appropriatamente più alte. Ci sono stati casi di pazienti, a volte con concomitanti patologie organiche, che hanno avuto bisogno di dosi in eccesso ai 2000mg. Per esempio, recenti studi negli USA e nell'Europa dell'Est hanno riportato che i pazienti in mantenimento metadonico con epatite C avevano bisogno di un 30/50% in più di metadone rispetto a quelli non infetti. Questo è un motivo di incremento, invece che di diminuzione come generalmente ci si potrebbe aspettare in presenza di una disfunzione epatica; ed è ben chiaro che in alcuni centri la popolazione positiva all'HCV raggiunge il 96% [22].

In quest'epoca di epatiti, HIV/AIDS, tubercolosi, ed altre malattie infettive, in aggiunta a farmacoterapie più aggressive per le comorbidità fisiche o psichiatriche degli individui che abusano di sostanze, appare evidente che la definizione di dose adeguata effettuata nel passato da molti medici non è più valida. Il paziente in MMT “eccezionale” che una volta era considerato eccezionalmente ad “alta dose” di metadone può divenire una regola, un paradigma attendibile per definire dosi effettivamente “adeguate”, più di quanto, purtroppo, oggi si stia correntemente facendo [6].

Vedi anche:

1. Shifting paradigms & slippery slopes. Addiction Treatment Forum. Summer 2000;9(3):1. Available online at www.atforum.com.

2. The 100 mg/d methadone glass ceiling. Addiction Treatment Forum. Fall 2000,9(4):1. Available online at www.atforum.com.

3. Loimer N, Schmid R. The use of plasma levels to optimize methadone maintenance treatment. Drug Alcohol Depend. 1992;30(3):241-246.

4. Kell JM. Utilization of plasma and urine methadone concentrations to optimize treatment in maintenance clinics: I. Measurement techniques for a clinical setting. J Addict Dis. 1994;13(1):5-26.

5. Dole VP, Nyswander ME. Rehabilitation of heroin addicts after blockage with methadone. New York State J Med. 1966;66(15):2011-2017.

6. Leavitt S, Shinderman M, Maxwell S, Eap CB, Paris P. When "enough" is not enough: new perspectives on optimal methadone maintenance dose. Mt Sinai J Med. 2000;67(5-6):404-411. Available online at www.mssm.edu/msjournal/.

7. Eap CB, Bourquin M, Martin J-L, et al. Plasma concentrations of the enantiomers of methadone and therapeutic response in methadone maintenance treatment. Drug Alcohol Dep. 2000;61(1):47-54.

8. Why measure methadone blood levels? Addiction Treatment Forum. Summer 1999;8(3):1. Available online at www.atforum.com.

9. Eap CB, DŽglon J-J, Baumann P. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of methadone: clinical relevance. Heroin Add & Rel Clin Probl. 1999;1(1):19-34.

10. Noble EP, Lawford BR, Ritchie T, Young RM, Zhang X. The D2 dopamine receptor (DRD2) gene and methadone treatment outcome of opioid- dependent patients [abstract]. Presented at: 1998 Annual Meeting of the Society for Neuroscience; November 7-12, 1998; Los Angeles , CA .

11. Lawford BR, Young RM, Noble EP, et al. The D(2) dopamine receptor A(1) allele and opioid dependence: association with heroin use and response to methadone treatment. Am J Med Genet. 2000;96(5):592-598.

12. Maxwell S, Shinderman M. Optimizing response to methadone maintenance treatment: higher-dose methadone. J Psychoactive Drugs. 1999;31(2):95-102.

traduzione a cura di Roberto Nardini